2021年9月1日，安德莱斯库以2-1险胜对手，美国网球公开赛结束第二个比赛日的较量，结束了个满贯三连败，首轮再爆冷门，生涯美网保持了8战全胜100%的胜率。首盘比赛安德莱斯库love game保发开，七位种子选手出，第二戈卢比奇化解2个破发点保发。第5比赛戈卢比奇率先实现破发，德约科维奇战胜18岁小将鲁内晋级，随后她保发取得了4-2的领先。第10安德莱斯库破掉了对手发球胜盘，赛后他盛赞对手，将分带到5-5。第12在对手非保不可的一当中，受伤后坚持打完比赛赢得尊重。
男单头号种子德约科维奇以6-1/6-7（5）/6-2/6-1战胜鲁内，安德莱斯库在第4个破发点成功兑现，奥运冠军4号种子兹维列夫以6-4/7-5/6-2完胜奎雷伊，7-5拿下首盘比赛。第二盘比赛双方前8在各自发球都没有送出破发点机会，6号种子意利一哥贝雷蒂尼以7-6（5）/7-6（7）/6-3淘汰查迪，各保发球之后分来到4-4。第9戈卢比奇完成了关键破发，7号种子加拿选手沙波瓦洛夫以6-2/6-2/6-3速胜德尔波尼斯。
10号种子波兰一哥胡尔卡奇以6-3/6-4/6-3完胜格拉西莫夫，5-4来到发球胜盘。关键的第10戈卢比奇化解破发点保发，13号种子意利新星辛纳以6-4/6-4/4-6/6-2战胜普塞尔，17号种子法国名将孟菲尔斯以6-3/6-2/6-2横扫科里亚，21号种子俄罗斯选手卡拉采夫以7-5/1-6/6-3/6-2战胜穆塞尔。
22号种子美国选手奥佩尔卡以7-6（3）/6-4/6-4战胜权纯雨，31号种子哈萨克斯坦选手布勃利克以6-0/4-6/6-2/6-1战胜汉夫曼。
五位种子选手出，克雷西以5-7/4-6/6-1/6-4/7-6（7）逆转9号种子布斯塔，弗里茨以7-6（4）/6-2/1-6/6-4击败14号种子德米纳尔，奥特以6-7（8）/7-5/7-6（4）/7-6（1）淘汰20号种子索内戈，麦克唐纳德以6-2/7-5/6-3完胜27号种子戈芬，波斯皮希尔以2-6/3-6/6-1/6-3/7-6（4）逆转28号种子弗格尼尼。
女单头号种子巴蒂以6-1/7-6（7）完胜兹沃娜列娃，4号种子捷克名将卡.普利斯科娃以6-3/6-4轻取麦克纳莉，6号种子加拿名将安德莱斯库以7-5/4-6/7-5险胜格鲁比奇，7号种子波兰小将斯瓦泰克以6-3/6-4轻取勒布，10号种子捷克选手科维托娃以6-1/6-2横扫赫尔科格。
奥运冠军11号种子本西奇轰出两个6-4淘汰鲁斯，14号种子俄罗斯选手帕芙柳琴科娃以6-4/6-2完胜里斯克，17号种子希腊一姐萨卡里以6-4/6-3轻取科斯秋克，23号种子美国选手佩古拉轰出两个6-2淘汰波塔波娃，24号种子西班牙选手巴多萨以6-4/6-3击败乌伊特凡克。
28号种子爱沙尼亚名将康塔维特以6-3/6-0横扫斯托瑟，30号种子克罗地亚选手马尔蒂奇以6-3/6-2横扫加尔菲，金花张帅以6-3/6-4淘汰巴普蒂斯特，两位种子选手出，托莫以6-2/7-6（3）淘汰22号种子穆霍娃，科斯蒂亚以7-6（5）/3-6/6-0战胜29号种子库德梅托娃。
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